De toepassing van Amoxy Active® CTD 697 mg/g in drinkwater

/in

Dopharma onderschrijft de ‘best practice’ gedachten van EPRUMA (European Platform for the Responsible Use of Medicines in Animals) in de ruimste zin van het woord. Centraal in de term best practice staan gezonde dieren en een gezonde veehouderij. Gezonde dieren zijn essentieel voor het waarborgen van dierenwelzijn, humane gezondheid en een optimaal rendement voor de pluimveehouder.
Best practice omvat goede veehouderijpraktijken en goede uitvoering van de diergeneeskunde (GVP). Een onderdeel hiervan is ook de correcte toepassing van diergeneesmiddelen. Bij pluimvee worden behandelingen meestal toegepast via het drinkwater.

Met de introductie van Amoxy Active® CTD 697 mg/g voor toepassing bij kippen, eenden en kalkoenen, wil Dopharma de correcte toediening van diergeneesmiddelen nog eens onder de aandacht brengen. Er zal hierbij natuurlijk speciale aandacht zijn voor het werkzame bestanddeel van Amoxy Active® CTD 697 mg/g, amoxicilline.

Voor de producteigenschappen verwijzen we u naar de productpagina op onze website.

De toepassing van diergeneesmiddelen via het drinkwater

Bij de juiste toepassing van diergeneesmiddelen via het drinkwater zijn een aantal factoren van belang, die allen in dit artikel aan bod komen:

  • dosering;
  • drinkwaterkwaliteit;
  • goede en schone leidingen;
  • kennis over de producteigenschappen van het diergeneesmiddel.

De dosering

Bij het toepassen van drinkwatermedicatie is de dosering een van de belangrijkste factoren voor een goed effect. Een goede drinkwaterdosering wordt bepaald aan de hand van:

  • de dosering in hoeveelheid werkzame stof of product in mg per kg lichaamsgewicht;
  • het lichaamsgewicht van de dieren in de stal;
  • de hoeveelheid drinkwater die per dag wordt opgenomen.

Hierbij kan ervoor gekozen worden de medicatie te verdelen over de gehele dag of gehele lichtperiode, of over een korte periode (zogenaamde pulsdosering).

Bij kuikens neemt het lichaamsgewicht erg snel toe. Daarnaast stijgt het lichaamsgewicht relatief veel harder dan de drinkwateropname, waardoor deze uit elkaar gaan lopen. Om deze reden wijzigt de drinkwaterdosering. De toename van lichaamsgewicht en wateropname worden weergegeven in Figuur 1.

Figuur 1 Verloop van gewicht, voer- en wateropname bij vleeskuikens

Om te illustreren hoe groot het effect van het toenemende lichaamsgewicht is op de drinkwaterdosering per 1000 liter water (eindoplossing), wordt in Figuur 2 een grafiek getoond met de hoeveelheid Amoxy Active® CTD 697 mg/g die toegediend zou moeten worden per 1000 liter water. Hierbij is gerekend met de dosering van 15 mg amoxicillinetrihydraat (19 mg product) per kg lichaamsgewicht per dag.

Figuur 2 Drinkwaterdosering van Amoxy Active® CTD 697 mg/g voor vleeskuikens in gram per 1000 liter water (eindoplossing) of 10 liter water (vooroplossing bij doseerapparaat op 10%)

Als een behandeling met Amoxy Active® CTD 697 mg/g bijvoorbeeld gestart zou worden op dag 20, zou je op de eerste dag van de behandeling een hoeveelheid van 906 gram product per 1000 liter water moeten geven, terwijl deze hoeveelheid op dag 22 al is toegenomen tot 966 gram product per 1000 liter water.

 

Doseringswijzer

Dopharma heeft voor het berekenen van de dosering de doseringswijzer ontwikkeld. Deze is te vinden via www.doseringswijzer.nl. U kunt hier de dosering berekenen voor vleeskuikens. U kiest het product, de leeftijd van de dieren, het aantal dieren en de gewenste dosering. Vervolgens doet de doseringswijzer een suggestie voor de drinkwater- (of voer)opname gedurende de gehele behandelperiode, die overgenomen of aangepast kan worden.
De doseringswijzer berekent dan de hoeveelheid van het product dat in totaal nodig is, maar ook de gemiddelde hoeveelheid product per dag en per 1000 liter water. Hierbij wordt rekening gehouden met de toename in lichaamsgewicht gedurende de behandeling. De individuele waardes van de berekening worden echter niet weergegeven, alleen het gemiddelde.
In Tabel 1 wordt een overzicht getoond van de dosering per dag en het gemiddelde zoals het wordt weergegeven in de doseringswijzer.

Op dit moment is het nog niet mogelijk om de dosering voor eenden en kalkoenen te berekenen in de doseringswijzer, maar deze functionaliteit zal gedurende de loop van dit jaar worden toegevoegd.

Drinkwaterkwaliteit

De drinkwaterkwaliteit is van groot belang wanneer er gemedicineerd wordt; niet alleen voor de oplosbaarheid, maar ook voor de stabiliteit van het werkzame bestanddeel na oplossen. Daarnaast kan een afwijkende drinkwaterkwaliteit van invloed zijn op de smaak, zeker in combinatie met bepaalde diergeneesmiddelen. De eisen die worden gesteld aan goed drinkwater zijn te vinden op de website van de Gezondheidsdienst voor dieren en worden weergegeven in Tabel 2.

Wanneer gebruik wordt gemaakt van leidingwater, mag men er vanuit gaan dat het drinkwater van voldoende kwaliteit is. Toch wordt geadviseerd om minimaal één keer per jaar water te laten onderzoeken op verschillende punten in de stal. Bij het gebruik van bronwater moet dit regelmatig worden gecontroleerd.
Ook IKB kip en IKB ei stellen eisen aan het drinkwater en de analyse hiervan. De grenswaarden die worden gehanteerd staat in de laatste kolom van Tabel 2.

Bij twijfel over de kwaliteit van het bronwater wordt geadviseerd om gedurende de behandeling tijdelijk gebruik te maken van leidingwater.

Drinkwaterleidingen

Drinkwaterleidingen kunnen uiteraard van verschillende materialen zijn gemaakt. Metalen leidingen kunnen na verloop van tijd corrosie vertonen, wat kan zorgen voor de afzetting van metaalzouten in het water. In delen van de drinkwaterleiding kunnen dan hoge concentraties worden bereikt, wat van invloed kan zijn op de fysische en/of chemische stabiliteit van het diergeneesmiddel.

Reiniging

Naast de kwaliteit van het drinkwatersysteem zelf, is ook het reinigen van de waterleidingen erg belangrijk. De meeste problemen met drinkwatermedicatie worden namelijk veroorzaakt door organische verontreiniging van het drinkwatersysteem.
Elk systeem wordt verontreinigd met micro-organismen zoals bacteriën en schimmels, en stof. In het drinkwatersysteem gaan deze micro-organismen zich vermenigvuldigen, maar de snelheid waarmee dit gebeurd is afhankelijk van de temperatuur, de aanwezige nutriënten, eventuele groei-remmende factoren en de snelheid waarmee het water door de leidingen stroomt. Bestanddelen van aanvullende diervoeders en diergeneesmiddelen kunnen dienen als voedingsbron, maar ook eiwitten die voorkomen in stof zijn een belangrijke nutritionele bron. Groei-remmende factoren zijn bijvoorbeeld reinigingsmiddelen of antibiotica.

Zorg er altijd voor dat de leidingen schoon zijn op het moment dat er gestart wordt met een behandeling en dat ze gereinigd worden aan het eind van de behandeling. Daarnaast verdient het aanbeveling om de emmer met de vooroplossing goed af te dekken met een deksel om te voorkomen dat er stof in de vooroplossing komt.

Biofilm

In sommige gevallen vormen micro-organismen een slijmlaag, waardoor ze goed kunnen hechten aan de leidingen en beschermd worden tegen invloeden van buitenaf. Dit noemen we een biofilm. Bacteriën waarvan bekend is dat ze biofilms kunnen maken zijn onder andere E. coli, Salmonella spp., Campylobacter spp en Pseudomonas aeruginosa. Biofilms worden niet altijd geproduceerd door pathogene bacteriën, maar ook wanneer ze gemaakt worden door een commensaal, kunnen pathogenen hier wel van profiteren.
In drinkwaterleidingen kan biofilm leiden tot verstoppingen van drinknippels of zelfs hele leidingen. In een recente Belgische studie is aangetoond dat in 63% van de monsters die genomen zijn aan de binnenkant van de leidingen op pluimveebedrijven micro-organismen aanwezig zijn in combinatie met nutriënten (eiwitten, koolhydraten of uronzuren), wat indicatief is voor de aanwezigheid van een biofilm.

Producteigenschappen: amoxicilline

Oplosbaarheid

Amoxicillinetrihydraat is een (bijna) wit en geurloos poeder.
De oplosbaarheid in water is het best bij een hoge pH of een lage pH.

De producten van Dopharma met amoxicilline bevatten pH-verhogende stoffen, die zorgen voor een verbetering van de oplosbaarheid. Bij de hoog geconcentreerde Amoxy Active® 697 mg/g en Amoxy Active® CTD 697 mg/g, kan het echter nodig zijn de pH verder te verhogen. Dopharma biedt hiervoor Metasol aan.

Stabiliteit

Er zijn enkele factoren die de stabiliteit van amoxicilline negatief kunnen beïnvloeden.

  • Hitte
    Het gebruik van warm of heet water moet daarom ook worden afgeraden. Als toch wordt gekozen voor het gebruik van warm water i.v.m. de verbeterde oplosbaarheid bij een hogere temperatuur, dan moet het product eerst worden opgelost in een kleine hoeveelheid warm (niet heet) water. Daarna wordt het direct verdund met koud water om de blootstelling aan het warme water zo veel mogelijk te beperken.
  • Een hoge hardheid
    Los amoxicilline bij voorkeur op in zacht water (< 10°dH).
  • De pH
    De stabiliteit van amoxicilline is optimaal bij een pH van 4,5. Bij een pH hoger dan 8 zal de degradatie van amoxicilline versneld optreden.
  • Interacties met metaal
    Contact van penicillineoplossingen met metaal en het gebruik van metalen drinkwatersystemen kunnen de stabiliteit van penicilline negatief beïnvloeden. Om deze reden wordt het gebruik van kunststof waterleidingen en emmers aanbevolen.
    De stabiliteit van amoxicilline bij verschillende hardheden en temperaturen wordt weergegeven in Figuur 3.

Als er degradatie optreedt, zal een oplossing met amoxicilline verkleuren van kleurloos naar bruingeel.
In verband met de mogelijke degradatie van de werkzame stof wordt altijd geadviseerd om een oplossing met amoxicilline nooit langer dan 12 uur te bewaren. Dit is ook opgenomen in de SPC van Amoxy Active® CTD 697 mg/g.

Figuur 3 Stabiliteit van oplossingen met amoxicilline bij verschillende hardheid en temperatuur

Conclusie

Zoals u hierboven kunt lezen, is het belangrijk om te werken met goed drinkwater en goede en schone materialen. Daarnaast is het essentieel om de producteigenschappen in acht te nemen. De belangrijkste adviezen voor het toepassen van amoxicilline in drinkwater zijn door Dopharma samengevat in een oplosbaarheidsflyer.

Referenties

1. Gezondheidsdienst voor dieren – Grenswaarden veedrinkwater. https://www.gddiergezondheid.nl/diergezondheid/management/drinkwater/referentiewaarden%20veedrinkwaterkwaliteit.
2. Maes, S., Vackier, T., Huu, S.N., Heyndrickx, M., Steenackers, H., Sampers, I., Raes, K., Verplaetse, A., de Reu, K. (2019) Occurrence and characterisation of biofilms in drinking water systems of broiler houses.
Dit artikel is verder gebaseerd op laboratoriumonderzoeken uitgevoerd door Dopharma research.

Stabiliteit drinkwatermedicatie

/in ,

Invloed van biociden op gemedicineerd drinkwater

In Nederland worden diergeneesmiddelen voor varkens en pluimvee relatief vaak toegediend via het drinkwater. Tegelijkertijd worden op varkens- en pluimveebedrijven ook vaak biociden gebruikt om het gebruikte bronwater te ontsmetten of om de drinkwaterleidingen te reinigen. Onlangs onderzocht het Franse ANSES de invloed van natriumhypochloriet en waterstofperoxide op enkele veelgebruikte antibiotica. In dit artikel delen we de resultaten van dit onderzoek.

Toename van drinkwatermedicatie in Europa

Indien groepen varkens, kippen of kalkoenen met een diergeneesmiddel behandeld moeten worden, kiest men in Nederland vaak voor toediening via het drinkwater. Het gebruik van deze toedieningsweg is ook voor antibiotica de afgelopen tien jaar gestegen. Dit komt doordat sindsdien in Nederland geen antibiotica bevattende premixen meer in het voer gemengd worden. In verschillende andere Europese landen wordt de toedieningsweg via het voer nog wel veel gebruikt. Hieronder ziet u een grafiek uit het meest recente ESVAC-rapport1. In deze grafiek worden de verschillende toedieningsvormen van antibiotica bij voedselproducerende dieren weergegeven voor 31 Europese landen in 2017. Te zien is dat van het totale antibioticumgebruik de orale toedieningsweg in de meeste landen het belangrijkste is. Daarnaast zien we grote verschillen per land in de toepassing van premixen.

Grafiek antibioticumgebruik per land Europa

Sinds vorig jaar zien we echter in enkele “premix-landen” een verschuiving van voermedicatie naar drinkwatermedicatie. Hiermee wordt geanticipeerd op de nieuwe Europese diergeneesmiddelenverordening2 die in januari 2022 van kracht wordt. Hierin worden namelijk bepaalde restricties opgelegd voor het gebruik van feedmixen met antibiotica. Zo mag er slechts voor een duur van twee weken voorgeschreven worden en mogen er geen antibiotica bevattende feedmixen gecombineerd worden. Belangrijker nog is dat het preventief gebruik van antibiotica in de gehele EU verboden wordt.

Prudent use

Drinkwatermedicatie heeft vele voordelen ten opzichte van voermedicatie en past ook beter in het verantwoord en rationeel gebruik van antibiotica. Zo kan een behandeling snel gestart worden en kan een behandeling beperkt worden tot één of enkele afdelingen binnen een bedrijf. Het toepassen van drinkwatermedicatie vereist echter wel een deugdelijke installatie (een goed werkende doseerpomp), nauwkeurig doseren en een goede hygiëne. Daarnaast is het belangrijk om de kwaliteit en de eigenschappen van het gebruikte drinkwater te kennen. Eigenschappen van het drinkwater kunnen namelijk van invloed zijn op de oplosbaarheid en stabiliteit van het gebruikte diergeneesmiddel.

Recent onderzoek van ANSES: CABALE-project 2019

Biociden of ontsmettingsmiddelen worden veelvuldig gebruikt in drinkwater voor zowel mensen als dieren. Bij gebruik van bronwater bij dieren wordt er vaak op het veehouderijbedrijf zelf een biocide aan het water toegevoegd. De kwaliteit van drinkwater is immers belangrijk voor de gezondheid van de dieren en daarmee ook voor de productie van veilig voedsel. Twee veel gebruikte biociden zijn natriumhypochloriet en waterstofperoxide. Behalve voor het ontsmetten van de bron worden deze biociden ook gebruikt voor het reinigen van de drinkwaterleidingen. Maar wat is eigenlijk het effect van deze biociden op de stabiliteit van de gebruikte diergeneesmiddelen in drinkwater?
Om dit te onderzoeken en met in het achterhoofd de verschuiving van behandeling via voer naar behandeling via drinkwater, onderzocht het Franse ANSES de invloed van twee biociden op drinkwatermedicatie in het CABALE-project3. De resultaten van dit onderzoek zijn onlangs gepubliceerd en worden hieronder samengevat.

Materiaal en methoden

Van zes veelgebruikte antibiotica werd de stabiliteit in drinkwater onderzocht wanneer deze in combinatie met natriumhypochloriet (0,5 ppm actief chloor) of waterstofperoxide (50 ppm) werden gebruikt. De stabiliteit van doxycycline, amoxicilline, sulfadiazine (+ trimethoprim), sulfadoxine (+ trimethoprim), tiamuline en colistine werd vergeleken in oplossingen met en zonder biocide.

  • Er werd zowel zacht water met een lage pH (3,4 ⁰dH, pH 6) als hard water met een hoge pH (19,6⁰ dH, pH 8) gebruikt en er werden oplossingen met verschillende concentraties diergeneesmiddel getest (zowel geconcentreerde vooroplossingen als verdunde eindoplossingen; conform SPC).
  • De geconcentreerde vooroplossingen werden op drie tijdstippen onderzocht: direct na oplossen (T0), 6 uur later (T6) en 24 uur later (T24).
  • De verdunde eindoplossingen werden direct na het doorverdunnen onderzocht op T0’ en T24’ én zes uur later op respectievelijk T6’ en T30’.
  • Een oplossing werd als onstabiel beschouwd indien er ≥ 10% van de werkzame stof verdwenen was (p<0,05).

Resultaten

Bij gebruik van waterstofperoxide als biocide zag men alleen bij amoxicilline degradatie optreden. Dit gebeurde zowel in hard als in zacht water. De degradatie van amoxicilline varieerde van 12% tot 73%. Bij doxycycline, tiamuline, colistine en beide sulfonamiden zag men geen afbraak.
Het gebruik van natriumhypochloriet had echter een significant effect op bijna alle werkzame stoffen. Alleen de sulfonamiden bleven stabiel. Het gebruik van natriumhypochloriet in hard water met een hoge pH veroorzaakte meer degradatie dan in zacht water met een lage pH. Een mogelijke reden kan zijn dat in hard water met een hoge pH meer natriumhypochloriet nodig is om tot 0,5 ppm actief chloor te komen. Indien men echter een zuur diergeneesmiddel toevoegt aan dit harde water, zal de pH van de oplossing dalen en zal er vervolgens meer actief chloor beschikbaar komen. Hierdoor kan er meer actief chloor inwerken op het diergeneesmiddel met meer degradatie tot gevolg.

Conclusie

Deze studie laat zien dat er rekening gehouden moet worden met degradatie van antibiotica indien tegelijkertijd biociden in het drinkwater worden gebruikt. De gevonden resultaten kunnen echter niet geëxtrapoleerd worden naar alle producten met dezelfde werkzame stoffen omdat er soms een duidelijk verschil werd gezien tussen producten met dezelfde werkzame stof (maar met een andere formulering). Opvallend was dat van de geteste antibiotica alleen sulfonamiden niet werden afgebroken in de testomstandigheden.

Advies

Indien een reactie met biociden leidt tot afbraak van de werkzame stof, dan heeft dat tot gevolg dat er te laag gedoseerd wordt. Dit zal de effectiviteit van de behandeling beïnvloeden en zal de kans op inductie van antibioticaresistentie verhogen.
Behalve deze negatieve effecten is er nog een ander gevaar dat ontstaat bij degradatie van diergeneesmiddelen door invloed van biociden. Bij degradatie van de werkzame stof ontstaan namelijk degradatieproducten. Soms hebben deze degradatieproducten nog enige gewenste activiteit maar er kunnen ook toxische afbraakproducten gevormd worden. Er zijn gevallen bekend waarbij deze toxische afbraakproducten ernstige klinische symptomen bij dieren hebben veroorzaakt.
Ons advies voor veehouders en dierenartsen is derhalve om goed op de hoogte te zijn van de drinkwaterkwaliteit op veehouderijbedrijven. Dit is niet alleen belangrijk voor de gezondheid en de productie van de dieren maar ook wanneer drinkwatermedicatie wordt toegepast. Hierbij zijn o.a. hardheid en pH belangrijk voor de oplosbaarheid en stabiliteit van de diergeneesmiddelen. Ook moet er rekening gehouden worden met het gebruik van biociden. Deze worden in de praktijk vaak toegepast om bronwater te ontsmetten.
Indien er een diergeneesmiddel via het drinkwater toegediend moet worden is het verstandig om (tijdelijk) leidingwater te gebruiken. Indien dit niet mogelijk is en de kwaliteit van het gebruikte bronwater dit toelaat kan men tijdelijk, zolang er gemedicineerd drinkwater wordt verstrekt, het drinkwater niet ontsmetten. Als de kwaliteit van het bronwater het niet toelaat om niet te ontsmetten dan is het raadzaam om tijdens de drinkwatermedicatie de laagst mogelijke dosering van het ontsmettingsmiddel te gebruiken of een andere toedieningsweg te kiezen.

Referenties

1. European Medicines Agency, European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption, 2019, Sales of veterinary antimicrobial agents in 31 European countries in 2017, (EMA/294674/2019)
2. Regulation (EU) 2019/6 of the European Parliament and of the Council of 11 December 2018 on veterinary medicinal products and repealing Directive 2001/82/EC, (http://data.europa.eu/eli/reg/2019/6/oj)
3. Guichard P et al. Impact du traitement des eaux d’abreuvement des porcs, des volailles et des lapins par les biocides sur la stabilité des antibiotiques. Maisons-Alfort Cedex: ANSES-project CABALE; 2019. Beschikbaar via: https://www.anses.fr/fr/system/files/Article%20cadre%20Cabale.pdf

Necrotische enteritis en necro-haemorrhagische enteritis bij vleeskuikens

/in

Necrotische enteritis is een belangrijke aandoening in vleeskuikens en kalkoenen, maar wordt ook gevonden bij leghennen en ouderdieren. Het wordt veroorzaakt door toxinen en enzymen die worden geproduceerd door pathogene C. perfringens stammen. In het veld zien we verschillende klinische vormen van deze aandoening. Een studiegroep van de vakgroep pathologie, bacteriologie en pluimveeziekten van de faculteit Diergeneeskunde in Gent (België) hebben recent een artikel gepubliceerd over het onderscheid tussen deze twee klinische vormen van necrotische enteritis (Goossens et al. 2020). In dit artikel willen we u een korte samenvatting van dit artikel aanbieden.

Necrotische enteritis wordt gekenmerkt door necrose van de dunne darm. In 2019 hebben we een artikel geschreven over de verschillende toxinotypes van C. perfringens. Het netB-producerende toxinotype G werd gezien als belangrijkste oorzaak van necrotische enteritis bij pluimvee. U kunt dit artikel nalezen op onze website.

Alhoewel toxinotype G hier werd gezien als de veroorzaker van necrotische enteritis, zijn er echter ook nog onderzoeksgroepen die netB-negatieve toxinotype A stammen isoleren uit kippen met deze aandoening. Wanneer andere dieren geïnfecteerd worden met deze stammen, ontwikkelen ze ook verschijnselen. Dit ondersteunt de hypothese dat deze stammen pathogeen zijn. Het opnieuw isoleren van dezelfde stam uit de experimenteel geïnfecteerde dieren is nog niet beschreven. De postulaten van Koch zijn dus nog niet volledig vervuld.

Naast het feit dat er dus twee verschillende C. perfringens toxinotypes worden geïsoleerd, zijn er ook twee verschillende klinische uitingen van de ziekte bij necropsie: een hemorragische en een niet hemorragische vorm. Beide worden hieronder verder uitgelegd.

Niet hemorragische necrotische enteritis

  • De niet hemorragische vorm is de best schreven en meest algemeen aanvaarde vorm van necrotische enteritis.
  • Deze vorm kenmerkt zich vooral door subklinische infecties die met name gepaard gaan met slechte productieresultaten.
  • Laesies worden vooral gevonden in het jejunum en ileum en worden beschreven als samenvloeiende mucosale necrose, vaak bedekt door een pseudomembraan.
  • Deze vorm wordt veroorzaakt door netB-positieve toxinotype G stammen.

Necro-hemorragische enteritis

  • De necro-hemorragische vorm van deze aandoening is de minder vaak beschreven vorm.
  • Deze vorm van necro-hemorragische enteritis wordt gekenmerkt door acute sterfte. Subklinische casussen zijn niet beschreven.
  • Laesies worden ook bij deze variant vooral gevonden in het jejunum en ileum, maar met het grote verschil dat ze omschreven worden als hemorragisch; er worden grote hoeveelheden bloed gevonden in het mesenterium. Als er naar de mucosa wordt gekeken, komen de macroscopische laesies overeen met die van de niet hemorragische vorm van necrotische enteritis; samenvloeiende mucosale necrose die vaak bedekt wordt door een pseudomembraan.
  • Necro-hemorragische enteritis lijkt gerelateerd te zijn aan infecties met specifieke netB-negatieve perfringens type A stammen. Er zijn overeenkomsten met boviene necro- hemorragische enteritis, veroorzaakt door toxinotype A stammen.

In onderstaande afbeelding kunt u een afbeelding zien van een typische necropsie van een vleeskuiken met ernstige niet hemorragische (A) of necro-hemorragische (B) enteritis (Goossens et al. 2020).

Figuur 1 Necropsie van een vleeskuiken met ernstige niet hemorragische (A) of necro-hemorragische (B) enteritis (Goossens et al. 2020)

Vanwege de verwarring die ontstaat door het gebruik van één naam voor deze syndromen, wordt door de onderzoeksgroep van Goossens voorgesteld om de hemorragische vorm van de ziekte te hernoemen tot necro-hemorragische enteritis.

Dopharma

De verschillenden varianten van necrotische enteritis kunnen ernstige problemen veroorzaken voor pluimveehouders. Als een behandeling geïndiceerd is, wordt het aangeraden om smal spectrum antibiotica te gebruiken. Dopharma heeft een smal spectrum penicilline in het assortiment: Phenoxypen® WSP.

Referentie

  1. Goossens, E., Dierick, E., Ducatelle, R., van Immerseel, F. (2020) Spotlight on avian pathology: untangling contradictory disease descriptions of necrotic enteritis and necro-haemorrhagic enteritis in broilers. Avian pathology DOI /10.1080/03079457.2020.1747593.

Leververvetting bij pluimvee

/in

Leververvetting bij pluimvee wordt in het Engels omschreven als fatty liver haemorrhagic syndrome (FLHS). Deze aandoening wordt vooral gevonden bij leghennen. Het wordt gekenmerkt door een verhoogde mortaliteit, een daling in de eiproductie en grote hoeveelheden vet in de lever. In dit artikel bieden we u een overzicht van de bekende informatie en enige recent gepubliceerde informatie over FLHS van de universiteit van Queensland.

Aetiology

FLHS is een multifactorieel syndroom, waarvoor enkele risicofactoren zijn beschreven:

  • een overmaat aan energie-inname;
  • hoge of lage temperaturen;
  • piekproductie (oestradiol);
  • lage hoeveelheid fosfolipiden in de lever;
  • ontsteking;
  • beperkte beweging.

Een overmaat aan energie-inname

Een overmaat aan energie-inname lijkt de meeste belangrijke risicofactor te zijn voor het ontwikkelen van FLHS. Een deel van de auteurs die over dit onderwerp hebben gepubliceerd concluderen dat de energiebron niet relevant is, maar anderen concluderen dat koolhydraatrijk voer een groter risico vormt dan vetrijk voer. De hypothese is dat dieren die een koolhydraatrijk dieet krijgen een hoge de novo vetsynthese. Bij de de novo vetzuursynthese in de lever worden vetzuren gevormd vanuit koolhydraten. Deze vetzuren kunnen daarna omgezet worden in triglyceriden of andere lipiden. Dit zet druk op het vetmetabolisme in de lever. Als de dieren een voer krijgen met een hoger vetgehalte, is de behoefte naar een de novo vetsynthese lager. FLHS komt vaker voor bij zware dieren, dan bij dieren met een normaal of lager lichaamsgewicht. Het is niet bekend of dat wordt verklaard door een overmaat aan energie-inname of door een ander mechanisme.

Hoge of lage temperaturen

Hittestress is een bekende risicofactor; FLHS komt vaker voor gedurende hete periodes. Blootstelling aan lage temperaturen kan echter ook een risicofactor zijn, die met name relevant is voor hobbymatig gehouden kippen.

Het is tot op heden niet volledig bekend waarom temperatuursextremen bijdragen aan het optreden van FLHS. In parelhoenders is wel aangetoond dat hittestress het vetmetabolisme beïnvloed, maar hier moet nog meer onderzoek naar gedaan worden. Andere hypothesen zijn de verminderde energiebehoefte bij een hogere omgevingstemperatuur of een afname van de beweging van dieren, wat ook wordt beschreven als predisponerende factor bij in kooien gehouden dieren (zie later).

Piekproductie (oestradiol)

Hoogproductieve leghennen ontwikkelen vooral FLHS tijdens de piekproductie, wat verklaart kan worden door de rol van oestradiol (oestrogeen). Hennen met FLHS hebben een hogere plasma oestradiol concentratie dan hennen zonder FLHS. Daarnaast wordt de toediening van oestradiol gebruikt om FLHS te induceren in leghennen. Dit is het meest succesvol bij hennen die ad libitium (niet beperkt) gevoerd werden.

Oestradiol stimuleert de opslag van vetten in de lever, om de dieren te voorzien van voldoende vet voor de productie van de eieren.

Lage hoeveelheid fosfolipiden in de lever

De hoeveelheid fosfolipiden die aanwezig is in de lever wordt als heel belangrijk beschouwd voor de ontwikkeling van FLHS. De fosfolipidenconcentratie bij kippen met FLHS is lager dan bij kippen die deze aandoening niet hebben. Fosfolipiden hebben een lipotrope werking en zijn dus belangrijk voor de mobilisatie van vet uit de lever. Bovendien zijn ze aanwezig in het celmembraan waar ze de integriteit en poreusheid van de membranen reguleren en de cellen beschermen. Bij het hoofdstuk preventie wordt ook nog geschreven over fosfolipiden.

Ontsteking

De onderzoeksgroep van Shini et al ontdekten dat een ontstekingsreactie kan bijdragen aan de pathogenese van FLHS bij kippen met een grote hoeveelheid vet in de lever (steatose). Deze studiegroep vond een hogere concentratie fibrinogeen en leukocyten (heterofielen en lymfocyten) in kippen met FLHS dan in controledieren. Ook was de mRNA expressie van IL-1β en IL-6 hoger. Deze cytokines zijn betrokken bij de activatie en promotie van leukocyteninfiltraties op plaatsen waar dit nodig is. De ontstekingsreactie die werd gevonden was zowel systemisch als lokaal (in de lever).

De FLHS werd in dit geval experimenteel geïnduceerd met oestradiol en LPS (lipopolysaccharide). LPS is een bestanddeel van de buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën, dat gebruikt kan worden voor het induceren van een immuunreactie. In deze dieren leek LPS de oorzaak voor de transitie van een simpele steatose naar FLHS. Onder commerciële omstandigheden kan een ontstekingsreactie die veroorzaakt wordt door onder andere nutritionele of omgevingsfactoren hieraan ten grondslag liggen.

Bij ons zijn nog geen studies bekend waarin is gekeken naar het effect van ontstekingsremmende medicijnen op de ontwikkeling of progressie van FLHS.

Beperkte beweging

De incidentie van FLHS is hoger bij hennen in (verrijkte) kooien, door de beperkte bewegingsvrijheid die ze in dat huisvestingssysteem hebben.

Mycotoxines

Mycotoxines zijn in het verleden ook genoemd in relatie tot FLHS, maar hun rol is twijfelachtig. Voor aflatoxine is in ieder geval aangetoond dat het andere leverafwijkingen veroorzaakt dan de afwijkingen die worden gevonden bij FLHS.

Figuur 1 Figuur uit Shini (2014) die laat zien wat het effect is van het toedienen van oestradiol aan kippen die beperkt worden in hun voeropname (ERF) of die ad libitum gevoed worden (EAL).

 

Het begin van FLHS

De problemen die worden veroorzaakt door FLHS, worden doorgaans gezien tijdens de piekproductie. Dit betekent echter niet dat dit leverprobleem zich ook pas op dat moment ontwikkeld; vaak is dit namelijk al in eerder stadium begonnen.  De eerste veranderingen in de lever worden vaak al gezien op het moment dat de dieren in leg komen. Dit gaat gepaard met een toename in de synthese van vetten en eiwitten voor de productie van eieren. Op dit moment worden er echter vaak nog geen symptomen gezien. Deze treden pas op tijdens de piekproductie en worden waarschijnlijk geïnduceerd door oestradiol.

Gevoeligheid van vogels

FLHS is een aandoening die bij vogels relatief veel voorkomt. Hoe kan dit verklaart worden? Voor minimaal een groot deel wordt dit verklaard door verschillen tussen vogels en zoogdieren:

  1. Vogels hebben een slecht ontwikkeld lymfesysteem bij de darmen. De vetzuren uit de voeding komen daardoor direct in het portale bloedsysteem als VLDL’s (portomicrons). Alle portomicrons zullen de lever passeren, waardoor er sneller vetstapeling in de lever kan optreden.
  2. Adipocyten hebben bij vogels een veel beperktere capaciteit voor lipogenese. Dit betekent dat de lever veel meer belast wordt met deze taak dan in zoogdieren.
  3. Specifiek in leghennen is er een hoge vetzuurbehoefte voor de vorming van de dooier. Deze vetzuren worden geproduceerd door de novo vetzuursynthese in de lever, omdat de ovaria de portomicrons die afkomstig zijn van de darmen niet kunnen benutten. De hoge productie van vetzuren in de lever betekent ook dat er veel vetzuren gemobiliseerd moeten worden. Omdat dit vaak een langzamer proces is, kunnen deze vetzuren zich ophopen in de lever. Daarnaast kan de opname van VLDL’s door de ovaria trager zijn dan de mobilisatie vanuit de lever, wat leidt tot een toename van circulerende triglyceriden.

Hobbymatig gehouden dieren

FLHS is niet alleen een aandoening die gezien wordt bij bedrijfsmatig gehouden pluimvee. Het is tevens een belangrijke oorzaak van sterfte in hobbykippen. Dit geldt vooral voor kippen in een overmatige conditie. In het voorjaar zal het oestradiolgehalte toenemen door de stijging van de eiproductie. Daarnaast neemt de omgevingstemperatuur toe. Door deze combinatie van factoren treedt FLHS bij hobbykippen vooral op in deze maanden.

Symptomen

FLHS in een koppel kenmerkt zich meestal door een plotselinge toename in mortaliteit ondanks geode legpercentages. Sterfte treedt vooral op bij dieren die volledig in productie waren. De gemiddelde mortaliteit is 3 – 5%, maar hogere cijfers zijn ook gemeld. Kippen die dood gevonden worden, zijn vaak bleek maar hebben verder geen klinische verschijnselen vertoond. In sommige gevallen wordt er echter wel een (plotselinge) daling van de eierproductie gezien.

Het is lastig om bij levende dieren een onderscheid te maken tussen gezonde hennen en hennen met FLHS; bleke kammen is een mogelijk verschijnsel maar dit wordt ook niet bij alle dieren gezien.

Autopsie

Bij autopsie op dood aangetroffen dieren wordt in de buikholte vaak een groot bloedstolsel gevonden, dat afkomstig is uit de lever. Er kunnen ook enkele afwijkingen gevonden worden aan de lever:

  • hepatomegaly;
  • een grote hoeveelheid vet in de lever. Bij FLHS kan de lever voor 50-60% bestaan uit vet, maar in sommige gevallen is zelfs een vetgehalte van 70% gemeld;
  • een afwijkende kleur die is omschreven als geel, bleek of stopverfkleurig;
  • brosheid van het leverweefsel;
  • kleine hematomen in het leverparenchym die zowel gevonden kunnen worden bij dood gevonden als geëuthanaseerde dieren. Deze bloedingen worden vaak in de randen van de leverkwabben gezien.

Grote hoeveelheden vet worden niet alleen in de lever, maar ook rond de andere organen in de buikholte gevonden. De ovaria zijn vaak actief; alleen bij dieren die al langer problemen hebben, worden inactieve ovaria gevonden.

Herstel van het leverparenchym leidt tot fibrose. Dit kan worden waargenomen bij kippen die eerder FLHS hebben doorgemaakt. Als een koppel meerdere milde episodes van FLHS doormaakt, kan dit ook resulteren in het herhaaldelijk optreden van fibrose in de lever. Deze stapeling van fibrotisch weefsel kan leiden tot een verminderde leverfunctie.

Figuur 2 Pathologisch beeld van een kip met FLHS (Trott et al 2014)

 

Hoe leidt een overmatige hoeveelheid vet in de lever tot een plotselinge bloeding? Eén hypothese is dat de grote hoeveelheid vet de architectuur van de lever verstoord en daarmee leidt tot een verzwakking van het netwerk van reticulaire vezels en bloedvaten. Een andere mogelijke verklaring is de focale necrose van hepatocyten, waardoor vaatschade op kan treden. Tot slot kan een mogelijke oorzaak worden gezocht in overmatige vetoxidatie van onverzadigde vetzuren in de lever. Dit kan zorgen voor het mechanisme dat zorgt voor herstel van de cellen, waardoor weefselschade op kan treden.

Diagnose

Afgezien van de klinische symptomen en necropsie, zijn er geen eenvoudige diagnostische mogelijkheden beschikbaar. Door de moeilijkheid van het stellen van de diagnose in levende dieren en het ontbreken van deze testen, wordt deze aandoening waarschijnlijk regelmatig over het hoofd gezien.

Preventie

Zoals in de eerste paragraaf ook al werd beschreven is FLHS een multifactoriële aandoening. Preventie van deze aandoening bestaat dus vooral uit het voorkomen van de factoren die een rol spelen bij het ontstaan. Een van de beschreven predisponerende factoren is de fosfolipidenconcentratie. Choline kan hier een belangrijke rol in spelen.

Fosfolipiden en choline

Fosfolipiden zijn structurele lipiden, het zijn bouwelementen van de cellen. Lecithine is de belangrijkste fosfolipide en maakt een integraal deel uit van de structuur van lipoproteïnen en microsomale membranen. Het speelt dan ook een essentiële rol in de vorming van ‘very low density lipoproteins (VLDLs) en is daardoor belangrijk voor het transport van vet van de lever naar andere weefsels. Een lecithine deficiëntie wordt geassocieerd met de ophoping van vet in de lever en een afname van de hoeveelheid vet die wordt gebruikt voor de vorming van de dooiers.

Choline (fosfatidylcholine) is een van de belangrijkste componenten van lecithine. Choline is dus ook belangrijk voor het metaboliseren en mobiliseren van triglyceriden in de lever. Het wordt dan ook een lipotrope factor genoemd. Daarnaast is het ook belangrijk voor de benutting van vetten.

Het supplementeren van choline bij leghennen wordt geassocieerd met een toename van de VLDL-concentratie in het serum en een afname van vet dat is opgeslagen in het hart, de lever en de buikholte. De combinatie van deze factoren zorgt ervoor dat het kan bijdragen aan de preventie van een abnormale vetophoping in hepatocyten, de zogenaamde leververvetting.

De cholinebehoefte van kippen is afhankelijk van het dieet; een dieet met een hoog vetgehalte gaat gepaard met een hogere cholinebehoefte. Daarnaast kan het supplementeren van choline vooral interessant zijn tijdens periodes met hittestress, omdat de afzetting van vet in de lever significant toeneemt bij hogere temperaturen.

Choline kan op verschillende manieren worden aangeboden, maar omdat FLHS een ernstige aandoening is, wordt aangeraden snel te handelen. Het toedienen van choline via het drinkwater is dan in de meeste situaties de beste oplossing.

Dopharma heeft een aanvullend diervoeder met choline, in combinatie met betaïne, methionine, lysine, sorbitol en plantenextracten. Dit vloeibare product Heparenol is zeer geschikt voor gebruik in drinkwater bij pluimvee.

Literatuur

  1. Alagawany, M., El-Hindawy, M. Attia, A., Farag, M., Abd El-Hack, M. (2015) Influence of dietary choline levels on growth performance and carcass characteristics of growing Japanese quail. Advances in animal and veterinary science 3(2): 109-115.
  2. Barroeta, A.C., Baucells, M.D., Blanco Pérez, A., Calsamiglia, S., Casals, R., Cepero Briz, R., Davin, R., Gonzalez, G., Hernandez, J.M., Isabel, B., Lopez Bote, C., Rey, I.A., Rodriguez, M., Sanz, J., Soto-Salanova, M.F., Weber, G. (2012) Optimum vitamin nutrition – In the production of quality animal foods.
  3. Crespo, R. (2020) Fatty liver hemorrhagic syndrome in poultry. https://www.merckvetmanual.com/poultry/fatty-liver-hemorrhagic-syndrome/fatty-liver-hemorrhagic-syndrome-in-poultry?query=fatty%20liver Consulted February 5th
  4. Crespo, R., Shivaprasad, H.L. (2008) Developmental, metabolic, and other noninfectious disorders. Chapter 30 in Diseases of Poultry, 12th edition, Edited by Saif, Y.M.
  5. Dong, X.F., Zhai, Q.H., Tong, J.M. (2019) Dietary choline supplementation regulated lipid profiles of egg yolk, blood, and liver and improved hepatic redox status in laying hens. Poultry science 98: 3304-3312.
  6. Gilman, G.G. e.a. (1990) Choline. In: The pharmaceutical basis of therapeutics, p 1542-1544.
  7. Griffith, M., Olinde, A.J., Schexnailder, R., Davenport, R.F., McKnight, W.F. (1969) Effect of choline, methionine and vitamin B12 on liver fat, egg production and egg weight in hens. Poultry science 48(6): 2160–2172.
  8. Hossain, M.E., Das, G.B. (2014) Effects of supplemental choline on deposition of cardiac, hepatic and abdominal fat in broiler. Bangladesh journal of animal science 43(2): 118-122.
  9. Howard, J.L. (1986) Vitamins in food animal nutrition. Current Veterinary Therapy, Food Animal Practice 290.
  10. Igwe, I.R., Okonkwo, C.J., Uzoukwu, U.G., Onyenegecha, C.O. (2015) The effect of choline chloride on the performance of broiler chickens. Annual research & review in biology 8(3).
  11. Kahn, C.M. (2005) The Merck Veterinary Manual 9th Chapter Poultry – Fatty liver syndrome page 2226-2227.
  12. Khosravinia, H., Chethen, P.S., Umakantha, B., Nourmohammadi, R. (2015) Effects of lipotropic products on productive performance, liver lipid and enzymes activity in broiler chickens. Poultry science journal 3(2): 113-120.
  13. Kpodo, K.R. (2015) Dietary supplementation of choline and betaine in heat-stressed broilers. Thesis for the master of science degree at the University of Tennessee, Knoxville.
  14. Krishnan Rajalekshmy, P. (2010) Effects of dietary choline, folic acid and vitamin B12 on laying hen performance, egg components and egg phospholipid composition. Theses and dissertations in animal science. 21.
  15. March, B.E. (1981) Choline supplementation of layer diets containing soybean meal or rapeseed meal as protein supplement. Poultry science 60: 818-823.
  16. Mendoca, C.X., Guerra, E.M., de Oliveira, C.A. (1989) Suplementação de colina para poedeiras comerciais Hisex Brown e hisex White. 2. Deposição de gordura hepática e níveis de lipídeos plasmáticos. Revista da faculdade de medicina veterinaria e zootecnia da universidade de Sao Paolo 26(1): 93-103.
  17. Ramo Rao, S.V., Sunder, G.S., Reddy, M.R., Praharaj, N.K., Raju, M.V., Panda, A.K. (2001) Performance of broiler chicken in early life on methionine deficient feed with added choline and betaine. British poultry science 42(3): 362-367.
  18. Saeed, M., Alagawany, M., Asif Arain, M., El-Hack, M.E.A., Dhama, K. (2017) Beneficial impacts of choline in animal and human with special reference to its role against fatty liver syndrome. Journal of experimental biology and agricultural sciences 5(5): 589-598.
  19. Schexnailder, R., Griffith, M. (1973) Liver fat and egg production of laying hens as influenced by choline and other nutrients. Poultry science 52: 1188-1194.
  20. Shini, S. (2014) Fatty liver haemorrhagic syndrome in laying hens: field and experimental investigations. A thesis submitted for the degree of Doctor of Philosophy at The University of Queensland.
  21. Shini, S., Shini, A., Bryden, W.L. (2019a) Unravelling fatty liver haemorrhagic syndrome: 1. Oestrogen and inflammation. Avian pathology 49(1): 87-98.
  22. Shini, S., Shini, A., Bryden, W.L. (2019b) Unravelling fatty liver haemorrhagic syndrome: 2. Inflammation and pathophysiology. Avian pathology 49(2): 131-143.
  23. The poultry site – fatty liver haemorrhagic syndrome. 06-05-2020. https://thepoultrysite.com/articles/fatty-liver-haemorrhagic-syndrome
  24. Trott, K.A., Giannitti, F., Rimoldi, G., Hill, A., Woods, L., Barr, B., Anderson, M., Mete, A. (2014) Fatty liver hemorrhagic syndrome in the backyard chicken: a retrospective histopathological case series. Veterinary pathology 51(4): 787-795.
  25. Whitehead, C.C. (1979) Nutritional and metabolic aspects of fatty liver disease in poultry. The veterinary quarterly 1(3): 150-157.
  26. Workel, H.A., Keller, T., Reeve, A., Lauwaerts, A. (2002) Choline – the rediscovered vitamin for poultry. The poultry site. https://thepoultrysite.com/articles/choline-the-rediscovered-vitamin-for-poultry.

Werkingsduur NSAID’s

/in , , ,

NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs) worden in de diergeneeskunde veelvuldig gebruikt. Ze hebben een ontstekingsremmend, pijnstillend en koortsverlagend effect zonder effect op het immuunsysteem zoals bij steroïde ontstekingsremmers.
Uit het veld krijgen we regelmatig vragen over de werkingsduur van verschillende NSAID’s. In dit artikel willen we hier wat uitleg over geven.

de-werkingsduur-van-nsaids-algemeen

Het ontstekingsproces

Het ontstekingsproces begint met celschade. Door deze schade komen fosfolipiden vrij uit celmembranen. Door het enzym fosfolipase worden deze fosfolipiden omgezet in arachidonzuur, wat vervolgens omgezet wordt in verschillende ontstekingsmediatoren. Deze cascade wordt weergegeven in Figuur 1.


Figuur 1 Ontstekingscascade

 

Het werkingsmechanisme van alle NSAID’s berust op remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX). COX is verantwoordelijk voor de omzetting van arachidonzuur in o.a. prostaglandine en thromboxaan. Er bestaan twee COX isomeren: COX-1 en COX-2. COX-1 is voornamelijk betrokken bij fysiologische processen, terwijl COX-2 voornamelijk betrokken is bij de ontstekingscascade.

De affiniteit van NSAID’s voor de verschillende COX-enzymen varieert per werkzame stof. Er zijn niet-specifieke COX-remmers die COX-1 en COX-2 in gelijke mate remmen. Voorbeelden hiervan zijn aspirine en ketoprofen. Preferentiële COX-2 remmers zoals meloxicam en carprofen, binden twee tot honderd keer sterker aan COX-2 dan aan COX-1. Tot slot zijn er selectieve COX-2 remmers. Deze binden meer dan 100 keer sterker aan COX-2 dan aan COX-1. Een voorbeeld hiervan is firocoxib.

Werkingsduur NSAID’s

Voor het bepalen van de werkingsduur van diergeneesmiddelen wordt normaal gesproken gekeken naar de halfwaardetijd van de werkzame stof. NSAID’s hebben echter een langere werkingsduur dan verwacht kan worden op basis van de eliminatie halfwaardetijden. Dit heeft verschillende oorzaken: een verhoogde doorbloeding van het ontstekingsweefsel, een sterke eiwitbinding en ion-trapping. Deze factoren worden hieronder uitgelegd.

Verhoogde doorbloeding ontstekingsweefsel

Prostaglandinen die gevormd worden in het ontstoken weefsel veroorzaken een lokale vasodilatatie. De doorbloeding zal hierdoor lokaal toenemen en de doorstroming zal vertragen waardoor er meer uitwisseling van moleculen, waaronder NSAID’s, kan plaatsvinden.

Sterke eiwitbinding NSAID’s

NSAID’s binden in sterke mate aan plasma-eiwitten zoals albumine; doorgaans is meer dan negentig procent van de totale hoeveelheid NSAID’s gebonden aan plasma-eiwitten.
Tijdens het ontstekingsproces worden de openingen tussen endotheelcellen van de bloedvatwand tijdelijk groter. Hierdoor kunnen plasma-eiwitten samen met de gebonden NSAID’s uit de bloedvaten diffunderen. NSAID’s verlaten zo dus specifiek in ontstekingsweefsel de bloedbaan.

Ion-trapping

In gezond weefsel is de extracellulaire pH hoger dan de intracellulaire pH. In ontstekingsweefsel zal de extracellulaire pH dalen, waardoor deze lager wordt dan de pH in de cellen.

NSAID’s zijn zwakke zuren en door een verlaging van de pH in het extracellulaire weefsel verandert het evenwicht tussen de geïoniseerde en niet geïoniseerde vorm. Dit evenwicht zal verschuiven naar de niet-geïoniseerde vorm. De lipofiliteit van de NSAID’s wordt dan groter, waardoor ze gemakkelijk over celmembranen kunnen diffunderen. Zodra deze NSAID’s intracellulair in een meer basisch milieu komen, zal het evenwicht verschuiven naar de geïoniseerde vorm waardoor ze de celmembraan niet meer kunnen passeren. Dit proces wordt weergegeven in Figuur 2.

nsaids-figuur2-werking-extracellulair-intracellulair

Figuur 2 Evenwicht zwak zuur in ontstekingsweefsel

 

De mate van accumulatie die optreedt ten gevolge van ion-trapping is afhankelijk van de ernst van de ontsteking; hoe ernstiger de ontsteking, hoe lager de pH van het weefsel en hoe groter het verschil tussen de extra- en intracellulaire pH.

Eliminatie halfwaardetijden

Ondanks het feit dat de werkingsduur van NSAID’s niet bepaald kan worden aan de hand van de eliminatie halfwaardetijden, kunnen deze waarden wel gebruikt worden om verschillende NSAID’s met elkaar te vergelijken. Voor de diersoorten rund, varken en paard worden voor drie belangrijke NSAID’s de eliminatie halfwaardetijden, zoals in de literatuur gevonden, weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1 Eliminatiehalfwaardetijden van meloxicam, flunixine en ketoprofen.

Diersoort Eliminatiehalfwaardetijd
meloxicam flunixine ketoprofen
Rund 26 uur*
17,5 uur*		 (sc) 4 uur (iv) 2,5 uur (im)
Varken 2,5 uur (im) 5 uur (im) 2 uur (im)
Paard 8,5 uur (iv) 2 uur (iv) 1 uur (iv)

* halfwaardetijd bij rundvee is onderzocht voor jongvee(26 uur) en melkgevende (17,5 uur) koeien.
sc: subcutaan toegediend, im: intramusculair toegediend, iv: intraveneus toegediend

Klinisch resultaat

Naast het gebruik van eliminatiehalfwaardetijden kan de werkingsduur van de verschillende NSAID’s vergeleken worden op basis van het klinisch resultaat. Er is voor rundvee bijvoorbeeld een studie uitgevoerd waaruit blijkt dat een éénmalige behandeling met meloxicam (subcutaan) hetzelfde of een beter klinisch resultaat geeft dan een behandeling met flunixine (intraveneus) op drie opeenvolgende dagen.

Dopharma

Dopharma heeft enkele NSAID’s in haar assortiment. Voor de in Nederland en België geregistreerde producten verwijzen we u naar dit NSAID overzicht.

Referenties

  1. Caron, J.P. (2000) Non-steroidal anti-inflammatory drugs. Proceedings of the Annual Convention of the American Association of Equine Practitioners (AAEP).
  2. Ellis, G.A. en Blake, D.R. (1993) Why are non-steroidal anti-inflammatory drugs so variable in their efficacy? A description of ion trapping. Annals of the Rheumatic Diseases 52, pp 241-243.
  3. Friton, G.M., Cajal, C., Romero, R.R., Kleemann, R. (2004) Clinical efficacy of Meloxicam (Metacam®) and Flunixin (Finadyine®) as adjuncts to antibacterial treatment of respiratory disease in fattening cattle. Berl. Münch. Tierärztl, Wschr. 117, pp 304-309.
  4. Maddison, J.E. (2010) Inzicht in de klinische farmacologie van niet steroïdale anti-inflammatoire middelen. Tijdschrift voor Diergeneeskunde Deel 135 (2), pp 54-58.

Parasieten bij landbouwhuisdieren; samenvatting en targeted treatments

/in , ,

Het Technical Support team van Dopharma heeft al enkele artikelen geschreven over infecties met wormen en protozoën bij landbouwhuisdieren. In dit artikel wordt een samenvatting gegeven van de eerder verschenen artikelen en wordt het idee van targeted treatments onder de aandacht gebracht.

parasieten-bij-landbouwhuisdieren-samenvatting-en-targeted-treatments

Pluimvee

Worminfecties bij pluimvee

Bij pluimvee zijn worminfecties vooral van belang bij leghennen en ouderdieren. Sinds dieren in scharrelsystemen gehouden worden, is er een toegenomen blootstelling aan mest, waardoor de infectiedruk sneller kan toenemen. Ook de toename van uitloopbedrijven is van invloed op de incidentie van parasitaire aandoeningen, vooral bij de wormsoorten waarbij een tussengastheer een rol kan spelen, zoals de grote spoelworm.

Worminfecties zijn vooral belangrijk door de gevolgen die ze hebben op de productie. Een enkele keer komen klinische verschijnselen voor. Daarnaast kunnen wormen een rol spelen in de overdracht van infectieuze agentia, zoals Histomonas. De meest voorkomende wormsoort is de grote spoelworm (Ascaridia galli). Andere wormen worden echter ook met regelmaat gevonden. Het bepalen van het type worm is van belang voor de behandeling en preventie. In Nederland zijn alleen benzimidazolen geregistreerd. Flubendazol (Feedmix flubendazol 0,6%) is werkzaam tegen alle inwendige stadia van A. galli (eieren, larven en volwassen wormen). Strategisch ontwormen wordt vaak iedere zes weken gedaan. Dit is gebaseerd op de cyclus van A. galli. Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat de cyclus ook in vier á vijf weken doorlopen kan worden. Bovendien is dit interval ook te lang voor andere wormsoorten. Het interval kan verkort worden, of er kan gekozen worden voor targeted treatments, waarover later meer.

Coccidiose bij pluimvee

Coccidiose komt zowel in de leg- als vleessector voor. De subklinische vorm van coccidiose is economisch erg belangrijk omdat het kan leiden tot groeiachterstand en een predisponerende factor kan zijn voor het optreden van dysbacteriose. Klinische infecties komen echter ook voor. De OPG (oöcysten per gram feces) kan in mest bepaald worden, maar er is een slechte correlatie tussen de OPG en de impact van een infectie in de koppel. Preventie is lastig omdat oöcysten vrijwel overal voorkomen en geïnfecteerde dieren grote aantallen oöcysten uitscheiden. Vaccinatie is een mogelijkheid, maar vrij kostbaar. Er is ook veel onderzoek gedaan naar het gebruik van voedermiddelen of toevoegingsmiddelen, maar er zijn nog geen overtuigende resultaten behaald. De behandeling van coccidiose vindt meestal plaats met toltrazuril (Dozuril® 25 mg/ml), maar ook sulfonamiden (sulfadimidine en sulfaquinoxaline) zijn goed werkzaam.

Voor meer informatie verwijzen we u naar de artikelen over worminfecties en coccidiose bij pluimvee.

Varken

Worminfecties bij varkens

Bij varkens komen verschillende wormen voor, maar het belang van de spoelworm Ascaris suum is het grootst. Hoewel er bij een infectie vaak weinig klinische verschijnselen voorkomen, kan er wel economische schade optreden door een verhoogde voederconversie, een lagere groei, afkeuringen van levers en kosten voor medicatie. Ook kan de kans op secundaire bacteriële luchtweginfecties toenemen en is er een negatief effect op de Mycoplasma hyopneumoniae vaccinatie. Door een toename van het aantal bedrijven met strobedding en buitenuitloop kan de prevalentie van deze parasiet toenemen. Het aantal eitjes dat uitgescheiden wordt met de mest geeft een indruk van de mate van infectie door A. suum. Het aantal eitjes is namelijk gecorreleerd met het aantal aanwezige volwassen wormen. Er is echter geen correlatie met de hoeveelheid migrerende larven, terwijl juist deze de meeste schade veroorzaken. Met een ELISA kan A. suum-hemoglobine worden aangetoond. Nadeel van deze test is dat deze pas vier weken na infectie positief wordt. Preventie van ascariasis op varkensbedrijven is moeilijk, vooral door het grote aantal eitjes dat wordt uitgescheiden en de lange levensduur van infectieuze eitjes in de omgeving. Reiniging met hoge druk en stoom in combinatie met enkele dagen leegstand is effectief om afdelingen schoon te krijgen maar is praktisch moeilijk uitvoerbaar. Een intensief behandelschema op een gesloten bedrijf kan bestaan uit het ontwormen van zeugen voordat ze in het kraamhok komen, gespeende biggen op zes weken leeftijd en vleesvarkens bij opleg en daarna met een interval van vijf tot zes weken. Zelfs op bedrijven waar een intensief ontwormingsschema wordt ingezet, kan het tot een jaar duren voordat het percentage afgekeurde levers in het slachthuis gaat dalen. Beschikbare producten bevatten flubendazol (Feedmix flubendazol 0,6%, Flubendazol 5% topdressing), levamisol (Leva Oraal 10%) of ivermectine (Iverveto 1%).

Coccidiose bij varkens

Coccidiose wordt meestal veroorzaakt door Isospora suis. De prevalentie op Europese bedrijven is hoog; 68 – 100% van de bedrijven en 29 – 53% van de tomen is geïnfecteerd. Coccidiose komt voor tot een leeftijd van 40 dagen, maar problemen treden vooral één tot twee weken na de geboorte op. Coccidiose is een economisch belangrijke aandoening; ook subklinische infecties hebben een negatieve invloed op de groei. De darmschade wordt veroorzaakt tijdens de prepatentperiode, dus voordat verschijnselen worden gezien. Dit verklaart waarom de meeste biggen behandeld worden op een leeftijd van 3 – 5 dagen, zodat problemen worden voorkomen. Deze behandeling zorgt niet alleen voor een daling van het aantal oöcysten en een verbetering van de consistentie van de feces, maar heeft ook een positieve invloed op de groei en voederconversie op de lange termijn. Toltrazuril (Dozuril® 50 mg/ml) is de meest gebruikte en meest aangewezen werkzame stof. Een andere belangrijke preventieve maatregel is het reinigen van de hokken; de parasieten worden vermoedelijk van de ene op de andere toom overgedragen via oöcysten in de kraamhokken.

Voor meer informatie verwijzen we u naar de artikelen over worminfecties en coccidiose bij varkens.

Rund

Worminfecties bij runderen

De belangrijkste maagdarmwormen bij het rund zijn nematoden, waaronder de lebmaagworm Ostertagia ostertagi en Cooperia oncophora. Ook lintwormen kunnen voorkomen in het maagdarmkanaal. Longworm (Dictyocaulus viviparus) is ook een belangrijke aandoening bij rundvee. Tot slot komt Fasciola hepatica voor, de veroorzaker van de aandoening leverbot. De diagnose is lastig, omdat de meeste methoden (mestonderzoek, ELISA) pas een positief resultaat geven als er volwassen wormen zijn. Pepsinogeenbepalingen van het plasma kunnen ook uitgevoerd worden in het geval van de lebmaagworm. Een goed weidemanagement is de belangrijkste preventieve maatregel. Voor longwormen is dit echter in de praktijk erg lastig omdat de cyclus zo snel verloopt dat de wei na één week al besmet is. Een alternatief is om te vaccineren tegen longwormen. Een curatieve of metafylactische behandeling kan uitgevoerd worden met benzimidazolen, imidazothiazolen (Leva Oraal 10%), macrocylische lactonen (Dophamec® cattle pour-on, Iverveto 1%), salicylanilides of benzeensulfonamiden. Bij de meeste worminfecties loopt de schade voor de veehouder snel op. Een verminderde melk- en vleesproductie, soms gepaard gaande met een verhoogde afkeuring op het slachthuis, maakt dat een goede wormbehandeling zeker zijn geld opbrengt.

Coccidiose bij runderen

Coccidiose wordt veroorzaakt door Eimeria spp, waarvan E. bovis en E. zurnii als meest pathogeen worden gezien. E. alabamensis is echter ook gerelateerd aan ernstige diarree. De GD schat dat coccidiose in Nederland op vrijwel alle bedrijven voorkomt. Mestonderzoek uitgevoerd in Nederland (2007-2011) liet zien dat coccidiose op 67% van de bedrijven en in 62% van de monsters voorkomt. Verschijnselen worden gezien bij kalveren en jongvee, vooral op de leeftijd van drie weken tot zes maanden. De economische schade wordt vooral veroorzaakt door kalveren die subklinisch geïnfecteerd zijn: een vertraging van de groei en langetermijneffecten op de vruchtbaarheid. Preventie is lastig omdat de meeste desinfectiemiddelen niet werken tegen oöcysten. Hygiëne is een zeer belangrijke factor; orale opname van mest of met mest gecontamineerd voer moet worden voorkomen. Coccidiose kan behandeld worden met producten met sulfonamiden, diclazuril of toltrazuril, maar in Nederland zijn alleen producten met toltrazuril geregistreerd. Een metafylactische behandeling wordt meestal gedurende de prepatentperiode gegeven, omdat dit het moment is waarop schade optreedt.

Cryptosporidiose bij runderen

Cryptosporidiose wordt veroorzaakt door Cryptosporidium spp. De meest voorkomende species, vooral bij jonge kalveren, is C. parvum. Andere veelvoorkomende species zijn C. bovis en C. andersoni. De prevalentie in Europese landen is hoog. Daarnaast is cryptosporidiose niet alleen van belang voor het dier, maar is het ook een zoönose. Klinische verschijnselen door cryptosporidiose komen meestal voor op de leeftijd van 3 – 45 dagen, maar worden vooral gezien op dag 5 – 15. Kalveren kunnen geïnfecteerd raken door volwassen dragers of door andere kalveren (direct of indirect). Het optreden van cryptosporidiose is afhankelijk van tal van risicofactoren, waaronder contact met de koe, de biestvoorziening en de hygiëne van de kalverhokken. Er zijn verschillende methoden om de diagnose aan de hand van de mest vast te stellen. Het enige in Nederland geregistreerde product voor de preventie of reductie van diarree door Cryptosporidium parvum is gebaseerd op halofuginone lactaat. Paromomycine is ook effectief. Naast een curatieve behandeling wordt ook aangeraden om de dieren te behandelen met een NSAID zoals meloxicam (Melovem® 5 mg/ml, Melovem® 20 mg/ml en Melovem® 30 mg/ml).

Voor meer informatie verwijzen we u naar de artikelen over worminfecties en cryptosporidiose en coccidiose bij rundvee.

Targeted treatments

In het artikel over wormen bij rundvee werd al een stukje geschreven over targeted treatments. Hierbij vindt een behandeling plaats op basis van bepaalde parameters, zoals de uitslagen van mestonderzoek. Recent is hierover ook een interessant artikel verschenen voor toepassing bij pluimvee. Beide artikelen worden hieronder besproken.

Pluimvee

Het meest toegepaste schema voor het ontwormen van kippen kent een interval van zes weken, gebaseerd op de prepatentperiode van A. galli. In een recente studie is echter aangetoond dat de prepatentperiode slechts vier tot vijf weken is. Behandeling met flubendazole is effectief tegen alle stadia. Desondanks is gebleken dat er snel een herinfectie optreedt. Larven werden al gevonden op dag zeven na de behandeling en volwassen wormen op dag 28 [1]. Dezelfde onderzoekers hebben vervolgens verschillende behandelschema’s vergeleken. Ze geven aan dat er vaak ontwormd wordt als de infectiedruk en EPG al hoog zijn, en de omgeving dus al sterk gecontamineerd is met wormeieren. Als alternatief hebben ze de effectiviteit van targeted treatments getest. Hierbij werd tweewekelijks mestonderzoek uitgevoerd en werd er behandeld wanneer de EPG hoger was dan 200. Het resultaat is dat de infectiedruk in de omgeving niet oploopt [2]. Hierbij wordt echter geen rekening gehouden met andere worminfecties. Voor sommige wormsoorten wordt geadviseerd te behandelen bij een EPG van 50. Voor meer informatie hierover verwijzen we naar het artikel over worminfecties bij pluimvee.

Herkauwers

Bij herkauwers zijn er twee vormen van targeted treatments. Bij de standaard vorm wordt de hele koppel behandeld op basis van mestonderzoek, serum pepsinogeen bepalingen of productieresultaten, zoals groei. Deze productieparameters zijn echter niet specifiek. Bij “selective targeted treatments” wordt ook behandeld op basis van parameters, maar worden dieren individueel behandeld.

De auteur raadt aan om geen strikte grenswaarden te hanteren waarboven behandeld wordt, maar een basale waarde per bedrijf vast te stellen en te behandelen op basis van een trendanalyse.

Het is lastig om te bepalen wat de return on investment is van targeted treatments. Doorgaans zijn er minder behandelkosten, maar meer kosten voor diagnostiek. Op de lange termijn is daarnaast ook de invloed op de ontwikkeling van resistentie van belang. Er is één studie waarin een positief effect wordt aangetoond, maar dit is per bedrijf verschillend, en onder andere afhankelijk van de infectiedruk [3].

Conclusie

Kortom, parasitaire infecties zijn economisch en klinisch belangrijke aandoeningen in zowel pluimvee, varkens als runderen. Dopharma hoopt met het brede assortiment aan antiparasitaire producten een bijdrage te kunnen leveren aan het voorkómen en behandelen van deze infecties.

Voor meer vragen kunt u terecht bij het Technical Support Team, of de afdeling Customer Service.

Referenties

Voor een overzicht van de referenties van de eerste drie paragrafen wordt verwezen naar de originele artikelen op onze website.

  1. Tarbiat, B., et al., The efficacy of flubendazole against different developmental stages of the poultry roundworm Ascaridia galli in laying hens. Vet Parasitol, 2016. 218: p. 66-72.
  2. Tarbiat, B., et al., Comparison between anthelmintic treatment strategies against Ascaridia galli in commercial laying hens. Vet Parasitol, 2016. 226: p. 109-15.
  3. Charlier, J., et al., Practices to optimise gastrointestinal nematode control on sheep, goat and cattle farms in Europe using targeted (selective) treatments. Veterinary record, 2014: p. 250-255.

Paromomycine

/in ,

Parofor® 70 mg/g is het eerste in Nederland geregistreerde diergeneesmiddel met de werkzame stof paromomycine. Parofor® 70 mg/g is geregistreerd voor gebruik in niet herkauwende runderen en varkens. In dit artikel wordt meer informatie gegeven over de werkzame stof paromomycine, die ook wel bekend staat als aminosidine.

paromomycine-nl-2

Farmacodynamiek

Paromomycine is een antibioticum dat behoort tot de breedspectrum aminoglycosiden en werkt door het beïnvloeden van de eiwitsynthese. Dit wordt bereikt door irreversibele binding aan de 30S subunit van het bacteriële ribosoom. Hierdoor wordt het mRNA (messenger RNA) verkeerd afgelezen en worden verkeerde aminozuren gebruikt voor de productie van eiwitten. Dit leidt tot de synthese van niet functionele eiwitten. Een deel van deze eiwitten zal ingebouwd worden in de celwand, waardoor deze een verhoogde permeabiliteit krijgt. Het resultaat is sterfte van de bacteriën; het effect is dus bactericide.

Het werkingsmechanisme is concentratie afhankelijk. Het is dan ook belangrijk dat een hoge concentratie wordt bereikt op de plaats van de infectie, bij voorkeur een concentratie 10 tot 12 keer hoger dan de MIC (minimal inhibitory concentration) van de te behandelen bacterie. Om dit te bereiken worden aminoglycosiden zoals paromomycine doorgaans eenmaal daags als pulsdosering toegediend.

Wanneer aminoglycosiden gecombineerd worden met β-lactam antibiotica zoals penicillinen of cefalosporinen zal een synergetisch effect optreden. De celwandschade veroorzaakt door het β-lactam antibioticum zorgt ervoor dat aminoglycosiden de celwand eenvoudiger kunnen passeren waardoor hogere intracellulaire concentraties worden bereikt.
ts-onderbouwd-inzetten-van-antibiotica-grafiek_1_concentratie_afhankelijke_antibiotica

Farmacokinetiek

Voordat paromomycine zijn effect op de eiwitsynthese kan uitoefenen moet het antibioticum eerst intracellulair komen. Het transport over de celwand is een zuurstofafhankelijk proces. Onder anaerobe omstandigheden zal er dus een lagere intracellulaire concentratie bereikt worden, waardoor de effectiviteit afneemt. Ook een omgeving met een lage pH kan het transport over de celwand bemoeilijken. Dit wordt verklaard door de hoge pKa van het molecuul.

Na orale toediening wordt paromomycine nauwelijks (<10%) geabsorbeerd uit een gezond maagdarmkanaal. Bij neonaten en bij dieren met een beschadigde darmwand neemt de absorptie toe en kan tot 40% van de toegediende paromomycine geabsorbeerd worden.

Het deel van de paromomycine dat wel geabsorbeerd wordt heeft een beperkt distributievolume. Dit wordt verklaard door het hydrofiele karakter en de hoge pKa van het molecuul. Hierdoor is het  bij een fysiologische pH geïoniseerd en slecht in staat is om membranen te passeren. Uitzonderingen zijn distributie naar de cortex van de nier en de endolymfe van het binnenoor. Paromomycine kan hier, evenals andere aminoglycosiden, accumuleren en zorgen voor nefro- en ototoxiciteit.

De hierboven beschreven farmacokinetische eigenschappen maken paromomycine een zeer effectief middel voor de behandeling van maagdarminfecties omdat lokaal hoge concentraties bereikt worden terwijl het risico op bijwerkingen, zoals nefro- en ototoxiciteit, beperkt blijft.

De eliminatie van paromomycine vindt vooral plaats via de faeces, waarin het molecuul onveranderd uitgescheiden wordt.

Spectrum

Paromomycine is een breed spectrum aminoglycoside. Het spectrum omvat zowel gram positieve als gram negatieve bacteriën. Ongevoelig zijn streptococcus spp. en obligaat anaërobe bacteriën. Naast een antibacteriële werking heeft paromomycine ook een antiprotozoaire werking. Zo is het ook effectief tegen onder andere Giardia spp., Histomonas spp., Cryptosporidia spp. en Entamoeba spp. Het antiprotozoaire werkingsmechanisme is niet helemaal duidelijk, maar mogelijk wordt ook hier geïnterfereerd met de eiwitsynthese.

In het geval van Cryptosporidium spp. bij kalveren is aangetoond dat paromomycine effectief is in de preventie van diarree veroorzaakt door deze protozoën. Er vindt echter wel in beperkte mate vermenigvuldiging plaats waardoor de dieren toch immuniteit kunnen opbouwen. De reden waarom paromomycine effectiever is dan andere moleculen wordt mogelijk veroorzaakt door het feit dat paromomycine de parasiet kan bereiken wanneer deze zich in intracellulare (parasitofore) vacuoles in de gastheercel bevindt.

Bij kalkoenen werkt paromomycine preventief tegen een infectie met Histomonas spp. De mortaliteit ten gevolge van een infectie met deze parasiet daalt wanneer paromomycine wordt toegediend voor óf op de dag van de challenge, maar niet wanneer paromomycine 2,5 dag na de challenge of bij het optreden van mortaliteit pas wordt toegediend. Dit kan verklaard worden door de farmacokinetische eigenschappen: omdat paromomycine nauwelijks geabsorbeerd wordt uit het maagdarmkanaal is een curatief effect op de stadia in de lever niet te verwachten.

Resistentie

Er zijn verschillende resistentiemechanismen bekend die ongevoeligheid van bacteriën voor paromomycine kunnen veroorzaken. Wijziging van de receptor op het ribosoom, vermindering van de permeabiliteit van de bacteriële celwand en enzymatische inactivering zijn resistentiemechanismen die kunnen optreden. Het is bekend dat een verminderde permeabiliteit van de celwand geïnduceerd kan worden door het gebruik van sublethale concentraties van aminoglycosiden.

Er kan kruisresistentie optreden waardoor bacteriën ook ongevoelig worden voor andere aminoglycosiden, maar dit wordt niet vaak waargenomen. Het optreden van kruisresistentie is echter onvoorspelbaar, waardoor het aanbevolen wordt altijd gevoeligheidsbepalingen uit te voeren.

Oplosbaarheid

Paromomycine is een hygroscopisch poeder dat goed oplost in water; van de werkzame stof kan meer dan één gram opgelost worden per milliliter water. De stabiliteit van dit molecuul in drinkwater is goed.

Werkgroep verantwoord antibioticumgebruik

De meeste aminoglycosiden, waaronder ook paromomycine, zijn in de laatste richtlijn van de WVAB (werkgroep verantwoord antibioticumgebruik) ingedeeld als tweede keus antibiotica.

Referenties

  1. Barberio, A, Badan, M., Vicenzoni, G. (2008) Neonatal enteric diseases in calves. Focus on cryptosporidiosis. Zootechnical and Veterinary Review 38: 25-36.
  2. Barberio, A., Badan, M., Bonamico, S., Mancin, M., Simonato, G., Parolin, O., Bizzam, D. (2012) Use of aminosidine sulphate to prevent cryptosporidiosis in calves. Review of Veterinary Medicine 47.
  3. Bleyen, N., De Gussem, K., Pham, A.D., Ons, E., Van Gerven, N., Goddeeris, B.M. (2009) Non-curative, but prophylactic effects of paromomycin in Histomonas meleagridis-infected turkeys and its effect on performance in non-infected turkeys. Vet Parasitology 165: 248-255.
  4. Depondt, W. (2014) Parofor, paromomycine voor de Nederlandse markt. Gepresenteerd op informatiebijeenkomst over Parofor in Hardenberg, 29 oktober 2014.
  5. Griffiths, J.K, Balakrishnan, R., Widmer, G., Tzipori, S. (1998) Paromomycin and Geneticin inhibit intracellular Cryptosporidium parvum without trafficking through the host cell cytoplasm: implications for drug delivery. Infection and Immunity 66: 3874-3883.
  6. Merck veterinary manual: Aminoglycosides.
  7. Plumb, D.C. (2011) Plumb’s Veterinary Drug Handbook, 7th Edition, Wiley-Blackwell, Ames, Iowa.
  8. Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van Parofor® 70 mg/mg, REG NL 113511.
  9. Smal-, versus breedspectrum antibiotica en eerste, tweede en derde keuze op basis van Gezondheidsraad-advies Versie 2.0 (2013).
  10. Viu, M., Quilez, J., Sanchez-Acedo, C., del Cacho, E., Lopez-Bernad, F. (2000) Field trail on the therapeutic efficacy of paromomycine on natural Cryptosporidium parvum infection in lambs. Zootechnical and Veterinary Review 28: 13-19.

Samen op weg naar de veehouderij van morgen. Een gezonde veehouderij maakt gezond rendement mogelijk. ‘Best practice’, innovatie en samenwerking met als doel gezonde dieren en gezond voedsel.
Lees verder

Laatste nieuws

Technical support updates

Bezoekadres

Zalmweg 24
4941 VX Raamsdonksveer, Nederland

Postadres

Postbus 205
4940 AE Raamsdonksveer, Nederland

Contact

T: (+31) 0162-582000

CS@dopharma.com

Alle contactgegevens →

Een farmacovigilantiecasus melden →

Dopharma
Privacyoverzicht

Deze site maakt gebruik van cookies, zodat wij je de best mogelijke gebruikerservaring kunnen bieden. Cookie-informatie wordt opgeslagen in je browser en voert functies uit zoals het herkennen wanneer je terugkeert naar onze site en helpt ons team om te begrijpen welke delen van de site je het meest interessant en nuttig vindt.

Voor meer informatie, zie ook ons privacy statement.